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Uno studio pubblicato su The Lancet ha valutato efficacia e sicurezza di orforglipron, un nuovo agonista orale del recettore del GLP-1 sviluppato per il trattamento del diabete di tipo 2. Dopo circa un anno di trattamento, il farmaco ha dimostrato una riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) e del peso corporeo superiore rispetto alla semaglutide orale. Si è presentata però una maggiore incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali.
I risultati provengono da uno studio internazionale di fase 3 che ha coinvolto quasi 1.700 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato dalla sola metformina.
Cos’è l’orforglipron
Orforglipron è un agonista del recettore del GLP-1 appartenente alla classe delle piccole molecole non peptidiche. A differenza della semaglutide orale, prevede un consumo quotidiano: una volta al giorno senza particolari limitazioni legate all’assunzione di cibo o acqua.
L’obiettivo dello sviluppo di questa molecola è offrire un trattamento orale che mantenga i benefici della classe degli agonisti del GLP-1 riducendo alcuni dei limiti pratici associati all’uso delle formulazioni disponibili. In pratica, i pazienti potrebbero beneficiare di un vantaggio pratico dal fatto che l’orforglipron non richieda specifiche modalità di assunzione.
Lo studio pubblicato su The Lancet
Lo studio è stato condotto in 131 centri di ricerca e ospedali di Argentina, Cina, Giappone, Messico e Stati Uniti. I ricercatori hanno arruolato 1.698 adulti con diabete di tipo 2 che, nonostante una terapia con almeno 1.500 mg al giorno di metformina, presentavano valori di emoglobina glicata compresi tra il 7,0% e il 10,5% e un indice di massa corporea pari o superiore a 25 kg/m². I partecipanti si sono assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento:
- orforglipron 12 mg;
- orforglipron 36 mg;
- semaglutide orale 7 mg;
- semaglutide orale 14 mg.
Dopo un periodo iniziale di preparazione della durata massima di quattro settimane, tutti hanno assunto il farmaco per via orale una volta al giorno per 52 settimane.
L’obiettivo principale dello studio era verificare se orforglipron fosse almeno non inferiore alla semaglutide orale nella riduzione dell’HbA1c. Solo dopo aver raggiunto questo risultato era prevista l’analisi dell’eventuale superiorità.
Orforglipron riduce maggiormente l’HbA1c
Al termine delle 52 settimane, il valore medio iniziale di HbA1c, pari all’8,3%, si è ridotto in tutti i gruppi di trattamento. Le riduzioni osservate sono state:
- -1,71% con orforglipron 12 mg;
- -1,91% con orforglipron 36 mg;
- -1,23% con semaglutide orale 7 mg;
- -1,47% con semaglutide orale 14 mg.
L’analisi statistica ha confermato l’obiettivo principale dello studio. Entrambi i dosaggi di orforglipron sono risultati non inferiori alla semaglutide orale e hanno successivamente dimostrato anche una superiorità nella riduzione dell’emoglobina glicata rispetto a entrambi i dosaggi del farmaco di confronto.
Anche la perdita di peso è risultata maggiore
Oltre al miglior controllo glicemico, i ricercatori hanno osservato una maggiore riduzione del peso corporeo nei pazienti trattati con orforglipron.
La perdita media di peso è risultata compresa tra 6,1 e 8,2 kg nei gruppi trattati con orforglipron, mentre i partecipanti che hanno assunto semaglutide orale hanno registrato una riduzione media di 5,3 kg.
Sicurezza: più frequenti gli effetti gastrointestinali
Il profilo di sicurezza osservato è risultato nel complesso coerente con quello della classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Gli eventi avversi più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, in particolare nausea, vomito, diarrea e stitichezza. Questi effetti sono stati riportati dal:
- 59% dei partecipanti trattati con orforglipron 12 mg;
- 58% dei partecipanti trattati con orforglipron 36 mg;
- 37% dei pazienti trattati con semaglutide orale 7 mg;
- 45% dei pazienti trattati con semaglutide orale 14 mg.
Nella maggior parte dei casi gli eventi sono stati classificati come lievi o moderati. Tuttavia, nei gruppi trattati con orforglipron si è osservata una quota maggiore di interruzioni della terapia dovute agli effetti indesiderati: il 9% e il 10% dei partecipanti, contro il 4% e il 5% registrati nei gruppi trattati con semaglutide orale.
Lo studio ha, inoltre, evidenziato un aumento medio della frequenza cardiaca più marcato con orforglipron rispetto alla semaglutide orale.
Durante la sperimentazione si sono verificati quattro decessi complessivi. Uno nel gruppo trattato con orforglipron 12 mg, uno con orforglipron 36 mg e due nel gruppo trattato con semaglutide orale 7 mg.
Cosa indicano i risultati sull’orforglipron, in breve
Secondo gli autori, nei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina, orforglipron ha raggiunto l’obiettivo principale dello studio dimostrando di non essere inferiore alla semaglutide orale nella riduzione dell’HbA1c. Inoltre, entrambe le dosi valutate hanno mostrato una riduzione dell’emoglobina glicata superiore rispetto ai dosaggi corrispondenti della semaglutide orale.
I ricercatori sottolineano però che il miglioramento dell’efficacia è stato accompagnato da una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali, da un numero più elevato di interruzioni del trattamento e da un incremento medio della frequenza cardiaca superiore rispetto alla semaglutide orale.
