“Cosa succede quando l’epigenetica studia il ritmo circadiano?”

 

Durante la Convention Issa 2016 ho provato a raccontarvi come funziona l’epigenetica,l’ultima affascinante frontiera dello studio delle interazioni tra l’ambiente e il genotipo, lasciandovi  con le parole “…questa storia non finisce qui: anzi è appena all’inizio!”, infatti, se i meccanismi epigenetici vengono studiati e se ne comprendono le basi chimiche, le loro ricadute e i loro ambiti di applicazione sono tra i più svariati e ancora in gran parte ignoti.

 

Abbiamo parlato di epigenetica e stili di vita, più o meno sani, in termini generici nel corso della Convention: oggi riprendiamo il discorso concentrandoci su UN ambito applicativo, tra i più “difficili” e “spinosi” da affrontare per un personal trainer.

Sto parlando del ritmo circadiano e del rispetto dell’alternanza sonno/sveglia.

Cosa emerge quando si indaga a livello epigenetico sull’effetto delle alterazioni del ritmo circadiano sulle modificazioni del Dna?

 

Nulla di buono, temo. Anzitutto, ricordiamo in breve che cosa si intende per epigenetica e come funziona a grandi linee questo processo adattativo:

 

l’epigenetica è quella branca della biologia molecolare che studia il cambiamento di caratteri a livello di fenotipo, senza alterazione del genotipo.

 

In altri termini, l’epigenetica studia i meccanismi con cui il Dna di un organismo può essere modificato SENZA CHE INTERVENGANO MUTAZIONI, per produrre proteine diverse e, in ultima analisi rendere il fenotipo dell’individuo diverso da quello che sarebbe stato espresso se tali modificazioni non fossero avvenute.

Le cause di tali modificazioni sono solitamente da ricercare nell’ambiente e nello stile di vita. L’epigenetica quindi, chiarisce e completa il quadro della teoria darwiniana dell’evoluzione, mostrandoci un altro modo in cui i viventi si adattano all’ambiente.
Un altro modo che non si sostituisce alla mutazione genetica, sia ben chiaro, ma che la affi anca e rende i processi di adattamento più veloci e plastici. Ma come funziona a livello biochimico?

 

Come il filamento di Dna può essere modificato senza ricorrere alla mutazione, cioè al cambiamento delle sequenza di basi? In diversi modi, che coinvolgono tutti l’attacco di proteine o altre molecole al filamento stesso (meccanismi di fosforilazione).

 

Forse molti non sanno, infatti, che per essere letto e tradotto correttamente, durante la sintesi proteica, il filamento di Dna deve essere linearizzato: ogni proteina attorno a cui esso sia arrotolato, come un filo attorno al rocchetto, causa l’interruzione del processo di lettura e trascrizione. Tali proteine, dette istoni, esistono nel Dna di tutti gli esseri viventi e servono a dare un ordine nelle “istruzioni” per la lettura del codice genetico. Come i capitoli di un libro. Ma che succede se introduciamo NUOVE PROTEINE che legano il filamento di Dna e ne impediscono la lettura, trascrizione e sintesi proteica in un dato punto?

 

Succede che l’individuo possessore di quel Dna esprimerà una proteina DIVERSA dopo la “legatura” del Dna. Oppure, nessuna proteina. Sarebbe come se nel vostro libro giallo preferito, una decina di pagine qua e là venissero incollate o non stampate: probabilmente vi perdereste indizi importanti e la storia finale cambierebbe di senso.

Questo, in breve, è il modo in cui funzionano le modificazioni epigenetiche: ma cosa le causa? Le pressioni ambientali, in primo luogo. Negli altri animali, la carenza di cibo, oppure la sua abbondanza, le temperature, il tipo di cibo, perfino le interazioni sociali: l’esempio che porto sempre è quello delle larve di ape domestica.

 

Le larve di ape schiudono in una celletta e vengono accudite e nutrite dalle api operaie: tutte le larve ricevono la pappa reale per i primi giorni, ma se questa dieta “di lusso” viene mantenuta per tutto lo sviluppo della larva, fino alla metamorfosi, dalla celletta uscirà una regina, grossa il triplo di una operaia, in grado di deporre milioni di uova e con una longevità di 4-5 anni. Se, al contrario, dopo i primi giorni, la larva riceve solo miele e non pappa reale, dalla celletta uscirà solo un’altra operaia: piccola, sterile e con una longevità media di un mese.

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Questa è l’epigenetica. Negli esseri umani, parecchie ricerche hanno provato che i meccanismi epigenetici sono alla base di diverse malattie metaboliche e che, in termini generali, esistono numerose sollecitazioni ambientali che inducono cambiamenti epigenetici, tra le quali: la disponibilità di cibo, la sua qualità, ma anche l’abuso di alcool, di sostanze stupefacenti, il fumo di tabacco, la mancanza di esercizio fisico, e perfino la quantità di sonno e il rispetto degli orari dei pasti. Argomento che affronteremo ora, nello specifico.

 

La maggior parte delle forme di vita che si sono evolute sul nostro pianeta, si sono adattate al ciclo di 24 ore generato dalla rotazione del pianeta sul suo asse, ciclo che genera in tutto il pianeta una alternanza di giorno/notte. Anche specie che vivono perennemente nell’oscurità, in caverne o nelle profondità marine, percepiscono variazioni circadiane di temperatura, umidità e altri parametri fisici.

Tutte le specie viventi hanno perciò evoluto un “orologio interno” che controlla il cosiddetto “ritmo circadiano”, temporizzando il sonno, la veglia, l’alternanza dei pasti, ma anche, in modo più sottile, la secrezione ormonale, la temperatura corporea, la rigenerazione tissutale e altre decine di parametri.

 

Tale orologio, nei mammiferi è stato identificato in una piccola area cerebrale composta da circa 15000 neuroni, localizzata nella parte anteriore dell’ipotalamo, chiamata Nucleo Soprachiasmatico (SCN): essa è in grado, da sola, di generare una alternanza giorno/notte che regola i periodi di sonno/veglia.

 

Tuttavia questo non basta. L’SCN, per mantenere funzionale la sua capacità di “scandire il tempo” ha bisogno di ricevere una serie di input ESTERNI che ne sincronizzino il funzionamento: il  più importante di essi è la luce.
In totale assenza di luce naturale o in presenza di fonti continuative di luce, il funzionamento del nostro orologio interno si altera, fino a causare gravi problemi ai soggetti esposti alla perturbazione: esperimenti svolti su speleologi che hanno trascorso mesi in grotte nell’oscurità assoluta e, al contrario, astronauti in orbita attorno alla Terra, hanno evidenziato gravi  problemi fisiologici.

Nei mammiferi e nell’uomo esistono centinaia di studi epidemiologici che mostrano come l’interruzione o l’alterazione del ritmo circadiano è collegata a numerose patologie, tra le quali l’insonnia, la depressione, i disordini cardiovascolari, l’obesità e alcune malattie metaboliche.

 

Ma c’è molto di più, e l’epigenetica sembra confermarlo:

 

Le cellule del nucleo soprachiasmatico sono neuroni e ricevono input dal SNC (Sistema Nervoso Centrale), il quale riporta informazioni sia dall’interno dell’organismo, sia dall’esterno:
ad esempio, notifica alle cellule del SCN se vi è luce esterna, e che temperature si registrano. Le cellule dell’SCN, in risposta agli stimoli endogeni ed esogeni, attivano la sintesi proteica di proteine trasmettitrici, che vengono usate per innescare complessi fenomeni regolatori “a cascata”, che hanno l’esito finale di causare le modificazioni fisiologiche che sperimentiamo ogni giorno: l’abbassamento del metabolismo durante le ore notturne, e la conseguente discesa della temperatura corporea, il suo ripristino al risveglio, le secrezioni gastriche in prossimità dei pasti, e decine di altre modificazioni circadiane normali.

 

Ma che succede se noi alteriamo l’ambiente e inviamo segnali CONTRASTANTI alle cellule del SCN? Uno studio del 2000 (Crosio et al. 2000. Light induces chromatin modification of the mammalian circadian clock. Nature Neuroscience 3:12) mostra che se un campione di topi viene esposto a una interruzione del periodo notturno, sotto forma di una luce pulsata, tutte le cellule del nucleo soprachiasmatico con funzioni circadiane mostrano la fosforilazione del filamento di Dna nello stesso punto, il che causa una modificazione della cromatina, ovvero dell’insieme del Dna e degli istoni, i “rocchetti” su cui il filamento di Dna si avvolge. Numerose altre ricerche sembrano confermare che le alterazioni sonno/veglia, o l’esposizione delle cellule del NSC a fonti luminose svincolate dall’alternanza naturale luce:buio, causino alterazioni PERMANENTI della cromatina nel Dna delle cellule del nucleo soprachiasmatico. dormire_pag-48

 

Che a loro volta regolano con meccanismi a cascata molti parametri fisiologici. E anche questa è epigenetica. L’ultima cosa su cui vorrei attrarre la vostra attenzione è quell’aggettivo “permanenti” che ho volutamente scritto in maiuscolo nel periodo precedente.
L’alterazione prolungata del ritmo circadiano produce modificazioni permanenti nel Dna. In che modo tali alterazioni siano collegate alle patologie che si sviluppano in campioni di persone che dormono poco e male è qualcosa che epigenetica e epidemiologia ci spiegheranno in un futuro prossimo, nel frattempo riflettiamo su un ultimo fatto, evolutivo, stavolta: la stragrande maggioranza dei primati sono animali DIURNI, le specie di scimmie notturne si contano sulle dita di una mano. Nessun primate antropomorfo ha abitudini notturne. A parte Homo sapiens.

 

L’illuminazione notturna delle nostre case e delle nostre città, sin dal 1800 ha eroso ore al riposo notturno. Nel corso degli ultimi dieci anni la tecnologia digitale e il concomitante stile di vita “sempre connesso”, così come la diffusione di innumerevoli stimoli con cui riempiamo le nostre notti (ultima in ordine di tempo, e molto di moda, la pratica di passare la notte a guardare decine di puntate delle nostre serie tv preferite, già medicalizzata con il nome di Binge Watching) hanno introdotto luci fredde e stimolazione del NSC nelle restanti, poche, ore che dedichiamo al riposo notturno.

 

I pasti serali tendono, parallelamente ad essere spinti molto avanti nelle ore notturne. L’epigenetica ora ci mostra COME il Dna reagisca a queste alterazioni.
Direi che ce n’è abbastanza per cominciare a riconsiderare il riposo notturno come uno dei fattori chiave per una vita sana.

 

 

Simone Masin,
M.Sc, PhD.,M.ES.,
Università Bicocca di Milano

 

 

 

 

 

 

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