Telomeri e invecchiamento, tutto quel che c’è da sapere

Avere la stessa età anagrafica non significa avere uguali condizioni biologiche perché invecchiare è un fenomeno complesso che ha percorsi poco prevedibili. Fra i diversi indicatori dell’invecchiamento la lunghezza dei telomeri (TL Telomere Lenght) è uno dei più affidabili insieme all’instabilità genomica, la metilazione del DNA (mutazioni), la proteostasi e l’efficienza mitocondriale.

La lunghezza dei telomeri come indicatori dell’invecchiamento

La TL è un buon indicatore dell’età biologica perché quanto più sono lunghi i telomeri tanto più l’organismo è biologicamente giovane mentre, quanto più sono corti più è alto il rischio di contrarre le malattie tipiche dell’invecchiamento

Secondo la “American Federation For Aging Research” un buon marcatore di invecchiamento dovrebbe soddisfare almeno quattro criteri:

prevedere l’aspettativa di vita più di quanto non consenta l’età cronologica;
monitorare i meccanismi alla base dei processi di invecchiamento;
essere ripetibile nel tempo senza causare danni all’organismo;
essere valido per gli animali e per gli uomini.

Il valore TL misurato nei leucociti del sangue periferico (LTL) è considerato un biomarcatore fra i più affidabili in quanto possiede tre dei requisiti richiesti. Il TL può essere influenzato dallo stile di vita, da eventi intrauterini sfavorevoli così come da avversità nella prima infanzia.

Anche la trasmissione diretta (epigenetica) della linea parentale può essere importante. Infatti, se i genitori sono vulnerabili allo stress, i cromosomi e le sequenze telomeriche accorciate dallo stress possono essere trasmesse alla prole influenzandone la salute e la longevità.

Cosa sono i telomeri esattamente?

Le informazioni genetiche che determinano la sintesi proteica e la riproduzione cellulare sono contenute nel DNA all’interno dei cromosomi e il processo di duplicazione dal quale si formano 2 cellule figlie, geneticamente identiche alla progenitrice, è chiamato mitosi. La mitosi è essenziale per l’accrescimento, per sostituire le cellule danneggiate e per garantire l’efficienza metabolica all’intero organismo. Ogni cellula umana, in condizioni normali, ha un corredo genetico di 23 coppie di cromosomi derivate in parti uguali da entrambi i genitori, per un totale di 46 cromosomi.

Ogni cromosoma è, a sua volta, formato da 2 “bastoncini” (cromatidi) che diventano 2 cromosomi fratelli quando le cellule si dividono. Alla fine di ogni mitosi avremmo quindi due cellule nuove, Esse, a loro volta, duplicheranno i propri cromosomi per un’altra divisione cellulare.

Cosa sono i telomeri dunque e dove si trovano? I telomeri sono piccole porzioni di DNA con funzioni protettive, prive di significative informazioni genetiche, posizionate nella parte finale del cromosoma. In pratica, i telomeri sono come i cappucci in plastica inseriti all’estremità dei lacci delle scarpe per impedire a quest’ultimi di sfilacciarsi.

Invecchiamento e il problema della replicazione finale dei telomeri

Ogni cromosoma possiede 4 telomeri che proteggono il DNA dai danni che possono verificarsi nel momento in cui viene copiato. Le sequenze ripetitive di TTAGGG (timina, adenina, guanina) che costituiscono il DNA telomerico sono legate da un complesso proteico chiamato Shelterin che serve a modellare la struttura telomerica proteggendo l’estremità dei cromosomi.

A ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano di circa 50-200 bps (paia di basi). La riduzione di TL avviene perché l’enzima DNA polimerasi non riesce a replicare completamente l’estremità 3’ del filamento finale di DNA, un fenomeno conosciuto come “problema della replicazione finale”.

Negli organismi pluricellulari, la lunghezza dei telomeri varia da tessuto a tessuto. E diminuisce in maggior percentuale con l’avanzare dell’età e/o con la comparsa di nuove patologie. E dal momento che le nostre cellule non replicano all’infinito a un certo punto si raggiunge un TL incompatibile con il ciclo cellulare.

Il ruolo dell’enzima telomerasi

Il TL minimo impedisce che si completino ulteriori divisioni cellulari rappresentando l’effettivo “orologio mitotico”. Solo in alcuni tessuti, quando il TL raggiunge il valore critico, può intervenire un enzima chiamato “telomerasi” capace di ricostruire le estremità cromosomiche.

Il gene che regola la sintesi di questo enzima risulta particolarmente espresso nello sviluppo in utero. È inattivo o assente nelle cellule adulte, a eccezione di spermatozoi, ovociti, cellule staminali embrionali e midollo osseo.

L’attivazione della telomerasi è una prospettiva terapeutica nella prevenzione e nella cura dei disturbi dell’invecchiamento. Il fatto che questa attività sia sovraespressa nel 90% dei tumori pone però seri dubbi sulla sicurezza degli attivatori della telomerasi nella pratica clinica.

Telomeri come allungarli o quanto meno non accorciarli?

I TL sono molto simili nei leucociti, nella pelle, nel muscolo scheletrico e nel grasso sottocutaneo, ma non nei neuroni e in altri organi. Nel sangue dei neonati il TL medio dei leucociti (LTL) varia da 7.0 a 11.6 Kb di DNA. Si accorcia con un tasso medio annuo di 30-35 bp raggiungendo la lunghezza media di 5-6 Kb oltre i 60 anni e circa 3,5 Kb nei centenari.

Questo valore sembra un punto importante, come se la longevità umana abbia un limite imposto dalla natura. Nei pazienti con cardiopatia ischemica la lunghezza dei telomeri è significativamente ridotta. Una bassa attività telomerasica è associata a un rischio elevato di diabete, ipertensione, infarto del miocardio, ictus e patologie scheletriche come l’osteoporosi. L’associazione tra telomeri corti e rischio di cancro è confermata da alcune meta-analisi, specie sul rischio di tumori gastrointestinali, della testa e del collo.

La ricerca moderna permetterà di capire sempre meglio questi processi, tanto è vero che nel mese di settembre 2022 è stato pubblicato uno studio su “Nature Cell Biology” che ha individuato un inaspettato meccanismo con il quale le cellule immunitarie scambiano i telomeri fra loro “ringiovanendo” le cellule riceventi. È probabile si tratti di una scoperta utile a migliorare la risposta al trattamento di alcuni tipi di cancro e alcune patologie legate alla senescenza cellulare.

Per intanto, ai fini di mantenere una buona salute e avere un buon invecchiamento dovremmo quindi favorire i meccanismi in grado di riparare o allungare i nostri telomeri. Ciò significa evitare sostanze e comportamenti che hanno effetti negativi sulla lunghezza dei telomeri.

È importante ricordare che il fumo, l’abuso di alcol, l’eccesso di zuccheri e l’inquinamento creano uno stress ossidativo che favorisce l’invecchiamento precoce. Il trattamento antiossidante può prevenire il danno ai telomeri e la dieta mediterranea, ricca di antiossidanti, è fortemente raccomandata. L’assunzione di carotenoidi, vitamine A, C, D, E, polifenoli, fibre e acidi grassi omega-3 possono aiutare così come tutta l’attività fisica, specie lo sport di resistenza e l’High Intensity Interval Training (HIIT).

Il sovrallenamento è causa di danno ai telomeri così come lo stress (cortisolo alto).

L’esercizio, meglio se personalizzato, favorisce l’autofagia e riduce l’accorciamento dei telomeri.